ویروس اپشتین بار (EBV) و سرطان:

مقدمه:

خانواده هرپس ویروس ها دارای اعضاء زیادی می باشد. اما تنها هشت هرپس ویروس انسانی شناسایی شده است.

ویروس های این خانواده به لحاظ اندازه بزرگ می باشند، که همچنین از نظر ساختار و ژنوم از سایر ویروس ها متمایز می باشند؛ ویژگی بارز این خانواده عفونت پایدار در میزبان و فعال شدن مجدد پس از یک دوره مخفی (Latency) می باشد، که در این دوره همانند سازی رونویسی و ترجمه صورت نمی گیرد یا تعداد کمی پروتئین ویروسی تولید می گردد.

هرپس ویروس معمولاً با تماس مستقیم با فرد بیمار انتقال می یابند، اما برای مدت طولانی در محیط پایدار نیستند. اگرچه تولید واکسن برای ویروس های این خانواده با مشکلات فراوانی روبرو بوده است، اما داروهای ضد ویروسی در برخی از اعضاء این خانواده (بجز EBV) اثرات مطلوبی داشته است.

آنتی بادی ویروس EBV در تمام گروه های جمعیتی شرح داده شده است، و در حدود 90 تا 95% افراد بزرگسال سرتاسر جهان نسبت به این ویروس مثبت می باشد. کودکان اغلب عفونت به ویروس EBV را در همان دو سال اول زندگی کسب می کنند، برای مثال، 82% کودکان غنا تا سن 18 ماه گی نسبت به این ویروس به لحاظ سرمی مثبت می باشند. در جوامع با سطح امکانات بیشتر به اواخر کودکی یا دوران بلوغ به تأخیر می ا فتد.

انتقال ویروس EBV شناسایی ویروس .ابتدا از طریق تماس با ترشحات نازوفارنکس صورت می گیرد EBV در دهانه رحم نشان می دهد که ویروس ممکنست به طریق جنسی انتقال یابد.

عوارض و بدخیمی های ناشی از ویروس EBV:

راش:

یکی از شایع ترین عوارض منونوکلئوز عفونی راش های موربیلی فورم  به پیامد تجویز آمپی سیلین یا آموکسی سیلین، و به میزان کمتری پنیسیلین می باشد .بروز اولیه گزارش شده به طور بالایی از 70 تا 90% می باشد، اما احتمالاّ کمتر از این مقدار می باشد. مکانیسم های مسئول ایجاد این راش ها ناشناخته می باشد، اما تصور می شود که آنتی بادی های گردشی علیه آمپی سیلین در گیر در ایجاد این راش ها می باشند.

 پارگی طحال:
پارگی طحال یک عارضه نادر تهدید کننده زندگی به واسطه منونوکلئوز عفونی می باشد، و برآورد می کنند که در هر 100 مورد یک یا دو مورد دچار این عارضه گردند. تقریباّ همه موارد در افراد مذکر دیده شده است. بزرگی طحال ممکن است در اکثر بیماران مبتلا به منونوکلئوز با استفاده از سونوگرافی تشخیص داده شود، اما بزرگی طحال تنها در 20 تا 50% از بیماران دیده می شود. مدیریت و پایش پاره گی طحال مشابه با سایر فرم های آسیب طحال می باشد. نیاز به درمان جراحی ندارد، و با مراقبت های حمایتی ویژه و حفاظت از طحال نتیجه موفقیت آمیزی در برخی از موارد دارد، در حالی که دیگران نیاز به برداشتن طحال دارند.

انسداد مسیر های هوایی:
انسداد مسیر های هوایی سیستم تنفسی فوقانی، به دلیل تکثیر زیاد سلول های لنفوئید و آماس موکوسی تشخیص داده می شود، که یک عارضه کشنده نادر ناشی از مونونوکلئوز می باشد. انسداد شدید را می توان با تراکئوتومی و گذاشتن لوله در اندوتراکئال درمان نمود. به طور جایگزین، استفاده از کورتیکواستروئیدها باعث کاهش آماس فارنکس و هایپرتروفی بافت لنفوئید می شود، و برای افرادی که در مراحل ابتدایی انسداد می باشند توصیه می گردد.

 اختلالات لنفوپرولیفریتیو و بدخیمی ها  :(Lymphomatoid granulomatosis)

•  لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسایتیک:

ویروس EBV یکی از عوامل شناخته شده عامل لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسایتیک می باشد، که یک اختلال خوش خیم می باشد که به لحاظ پاتولوژیکی به وسیله تکثیر منتشر هیستوسیتیک و هموفاگوسیتوز مشخص می شود.  ارتشاح لنفوسیت های T اولین ویژگی لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسایتیک می باشد. پاتوژنز مطرح شده در مورد ویروس EBV پیشنهاد می کند که سلول های T به وسیله ویروس EBV طور انتخابی بیان فاکتور نکروز دهنده توموری ɑ را افزایش می دهند، که در ترکیب با دیگر سایتوکاین ها وᵧIFN باعث فعال سازی ماکروفاژها می شود. یکسری شواهد حاکی از اثرات سودمند احتمالی آسیکلوویر می باشد.

• گرانولوماتوز لنفوماتوئید:

گرانولوماتوز لنفوماتوئید، یک اختلال تخریب کننده عروقی سیستم لنفوئید، که بیش از 90% موارد مربوط به عفونت EBV می باشند. در بیشتر موارد، لنفوسیت های B عفونی حضور دارند، و تکثیر این لنفوسیت ها به صورت کلونال می باشد. پاتوژنز این عفونت به طور مستقیم مرتبط با ترانسفورماسیون لنفوسیت های B در یک محیط همراه با نق در عملکرد لنفوسیت های T می باشد. افراد مبتلا به این بیماری ممکن است به IFNɑ پاسخ بدهند.

• سندرم :XLP (X-linked lymphoproliferative syndrome)

سندروم لنفوپرولیفریتیو وابسته به X با عدم توانایی فرد در ریشه کنی عفونت ویروس EBV مشخص می شود، که باعث منونوکلئوز عفونی برق آسا و رشد سلول های توموری رده لنفوسیت B همراه با کاهش ایمنوگلوبولین های سرم می شود .در 80% موارد بر اثر جهش در ژن (SAP) SLAM-associated protein به وجود می آید. نقص در ژن SAP موجب کاهش روند فعال شدن سلول های T و NK می شود که این خود باعث افزایش استعداد ابتلای به عفونت های ویروسی می شود. در این نقص ایمنی شایع ترین علامت در مورد عفونت های ویروس EBV می باشد، که احتمال می رود به علت ماهیت فرصت طلبانه ویروس EBV باشد.

• لنفوم بورکیت و عفونت EBV   :

شایع ترین بدخیمی کودکان در مناطق استوایی آفریقا می باشد، یکسری تومورهای نابجا می باشند که در فک کودکان بیمار قرار دارند، اکثر موارد آندمیک در نواحی از آفریقا که مالاریا شیوع دارد اتفاق می افتد. سلول های توموری نواحی که لنفوم بورکیت آندمیک می باشد، حاوی کپی های با فراوانی بیشتری از ژنوم ویروس EBV نسبت به سلول های توموری بیماران نواحی اسپورادیک با شیوع پایین لنفوم بورکیت (≥90% در مقابل 15 تا 20%) می باشد. آنالیز نواحی تکراری ژنوم ویروس EBV در لنفوم بورکیت آندمیک نشان می دهد که سلول های توموری از نسل یک سلول B آلوده به ویروس B منشأ می گیرد. سلول های بدخیم به دست آمده از تومور های جدید به روش بیوپسی به طور مداوم یک فنوتیپ همسان از سلول های به نام CD20، آنتی ژن لوکمی حاد2 (CALLA, CD10) و آنتی ژن مرتبط با لنفوم بورکیت (CD77) می باشد. این سلول ها هیچ گونه آنتی ژن فعال سازی CD23، CD30، CD39 و CD70 یا هر گونه مولکول چسبندگی LFA-1، ICAM-1 و LFA-3 را بیان نمی کنند. سلول های توموری تازه لنفوم بورکیت فنوتیپ سلول های B در حال استراحت را حفظ کرده و معمولاً تنها EBNA-1 و EBERs را بیان می کنند.

• اختلالات لنفوپرولیفریتیو پس از پیوند و عفونت EBVPLTD) ):

ویروس EBV مرتبط با ناهنجاری های لنفوپرولیفریتیو پس از پیوند در افراد دریافت کننده پیوند آلوگرافت هستند که تحت درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی قرار دارند. میزان این ناهنجاری از پرولیفراسیون پلی کلونال خوش خیم لنفوسیت های B تا لنفومای بدخیم سلول B می باشد. فراوانی این ناهنجاری بعد از دریافت پیوند آلوگرافت تحت تأثیر درمان های سرکوب کنند سیستم ایمنی می باشد. بررسی تعداد کپی های ژنوم ویروس در سلول های تک هسته ای، پلاسما و خون نشان داد که بیماران با PLTD به طور کلی تعداد بیشتری از کپی ژن های ویروس را دارند.
 

• بدخیمی ها و عفونت  :EBV و HIV

در بیماران مبتلا به HIV عموماً یک افزایش در تیتر آنتی بادی، علیه ویروس EBV. وجود دارد. افزایش DNA ویروس در سلول های تک هسته ای خون و ترشحات حلقی وجود دارد، ویروس EBV. با شماری از بدخیمی ها و همچنین با یک تومور خوش خیم به نام پلاک های سفید مویی دهانی  (Oral hairy leukoplakia ) در افراد HIV+ همراه می باشد. OHL باعث ایجاد زخم هایپر پلاستیک در موکوس دهان و قسمت های جانبی زبان می کند، این زخم ها در افراد با نقص سیستم ایمنی یا افرادی که تحت عمل پیوند عضو قرار گرفته اند افزایش می یابد. در این زخم ها ژن های EBER بیان نمی شود.

• کارسینوم نازوفانکس و  عفونتEBV:

این بیماری در چین، نواحی عرب نشین و اسکیموها شایع می باشد و به طور عمده در میان سالی اتفاق می افتد، اما در نوجوانی نیز ممکن است ایجاد شود، به طور کلی ویروس EBV با کارسینوماهای غیر کراتینیزه نازوفارنکس همراه می باشند، در کارسینوم نازوفارنکس طیف کوچکی از ژن های LMP-2 و EBNA-1 و گاهی مواقع LMP-1 بیان می گردند، که با افزایش تیتر آنتی بادی های ضد بسیاری از آنتی ژن های مرحله لیتیک همراه می باشد، همچنین DNA ویروس در پلاسمای بیماران مبتلا به کارسینوم نازوفارنکس حضور دارد، که به وسیله آن می توان پیش آگهی و درمان را پایش نمود، این DNA به صورت قطعاتی از سلول های توموری دستخوش آپوپتوز آزاد می گردند، و افزایش سطح DNA ویروس در پلاسما در شروع درمان مهم ترین فاکتور پایش می باشد، و افزایش سطح DNA ویروس پس از درمان نشانگر عود بیماری یا پیشرفت می باشد.

• لنفوم هوچکین و عفونت EBV :

تقریباّ یک سوم موارد لنفوم هوچکین در آمریکا و اروپای غربی با ویروس EBV همراه بوده است، و این همراهی در آفریقا و آمریکای لاتین به 100% می رسد. تومورها معمولاً از سن 15 تا 35 سالگی ایجاد می شوند، و معمولاً در ناحیه گردنی و ترقوه ای ایجاد لنفادنوپاتی می کند. عفونت منونوکلئوز به عنوان یک فاکتور خطر برای لنفوم هوچکین مطرح می باشد، اما اخیراّ مطالعات نشان داده اند که منونوکلئوز باعث افزایش شیوع لنفوم هوچکین می شود.
 

•  سرطان معده و عفونت EBV:

اگرچه همراهی ویروس EBV با این سرطان زیاد نیست، اما با توجه به شیوع بالای سرطان معده در جهان، همراهی این سرطان با ویروس EBV بیشتر از سایر سرطان های مربوط به این ویروس می باشد.

درمان عفونت EBV:

• درمان های علامتی و ضد التهابی:

درمان اصلی برای مبتلایان با منونوکلئوز عفونی مراقبت های حمایتی می باشد .استامینوفن و داروهای غیر استروئیدی ضد التهابی برای درمان تب، گلو درد و حالت کسالت توصیه می شود. تأمین مناسب مایعات و مواد غذایی مفید و سودمند می باشد. اگرچه استراحت مفید می باشد، اما ضروری نمی باشد. از ورزش های پر برخورد به دلیل احتمال پاره گی طحال باید خودداری شود.
استفاده از کورتیکواستروئیدها در درمان منونوکلئوز القاء شده به وسیله ویروس EBV بحث برانگیز می باشد. مطالعات صورت گرفته بر روی استفاده از استروئیدها کامل نمی باشند، اما این مطالعات پیشنهاد نموده اند، که این عوامل باعث تحریک نسبتاّ کم کاهش آماس و تورم بافت های لنفاوی و موکوس می شوند. 

• درمان های ضد ویروسی:

آسیکلوویر یک آنالوگ نوکلئوزیدی می باشد، که باعث مهار عفونت ویروس EBV از طریق مهار DNA پلیمراز می شود، اما بر عفونت نهفته ویروس بدون تأثیر می باشد. در اکثر موارد بدخیمی ناشی از ویروسEBV، مراحل لیتیک سیکل تکثیر ویروسی شناسایی شده است، در این موارد شواهد کمی از عفونت مجاز لیتیک وجود دارد. از آنجایی که آسیکلوویر تنها مهارکننده مؤثر تکثیر DNA خطی ویروس EBV می باشد، در عفونت های نهفته کمتر مورد استفاده قرار می گیرد. شواهدی برای حمایت از استفاده از آسیکلوویر در بیماری هیستوسیتیک هموفاگوسایتیک وجود دارد، که در این مورد شواهدی از تکثیر ویروس شرح داده شده است، همچنین شواهدی از استفاده از دیگر عوامل مانند اینترلوکین 2 (IL-2)، اینترفرون آلفا(IFN-ɑ) ، و ایمنوگلوبولین های (Igs) داخل وریدی در بیماری های مرتبط با ویروس EBV گزارش گردیده است. هیچگونه مزایای روشنی از این عوامل تعدیل کننده تا کنون شرح داده نشده است.