BRCA-1 و BRCA-2:

ساختمان ژن و جهش BRCA1 و :BRCA2

ژن BRCA1 دارای 24 اگزون می باشد و بیش از 500 نوع جهش متفاوت در این ژن شناسایی شده است. نیمی از این جهش ها در سلول های رده زایا (جنسی)، و بصورت جایگزینی های تک نو کلئوتیدی شامل جهش های تغییر معنی، بی معنی و جهش جایگاه پردازش هستند. سایر جهش های BRCA1 شامل حذف ها و الحاق های کوچک می باشد.

ژن BRCA2 از 27 اگزون تشکیل شده است. اغلب جهش های BRCA2 همانند BRCA1 از نوع کدون های پایانی می باشند. در ژن BRCA2 نیز تاکنون بیش از 300 جهش مختلف شناسایی شده است.

روش مطالعه این جهش ها شامل طیفی از تکنیک های مولکولی نظیر بررسی LOH ، MLPA متیلاسیون و تعیین توالی DNA می باشد. برخی مناطق داخل این ژن ها نقطه داغ جهش می باشند و برخی جهش ها هم در قوم یا گروه جمعیت خاصی از فراوانی بالایی برخوردار است. از اینرو می توان مطالعه آن بیماران را در اولویت قرار داد.

نقش BRCA-1 و BRCA-2 در ایجاد سرطان:

سرطان پستان در تمامی موارد ارثی نیست و نوع توارثی آن تنها درصد کوچکی (5-10 درصد) از کل موارد سرطان پستان را تشکیل می دهد. در واقع اغلب موارد بیماری، مواردی هستند که اختلال مربوطه از خود فرد آغاز شده است و ارتباطی به نسل های قبل ندارد. معمولا سرطانهای ارثی سینه به صورت تومور های دو طرفه و شروع بیماری قبل از یائسگی است.

ژن های متعددی در ایجاد سرطان پستان و تخمدان دخالت دارند. با این حال جهش در بعضی از این ژن ها عامل پیش برنده سرطان می باشد و اصطلاحا تک ژن ها ی قوی با ریسک بالا تلقی می شوند. ژن های BRCA1 وBRCA2 به این گروه ژن ها تعلق دارند و از این نظر بسیار با اهمیت هستند. ژن BRCA1 بعنوان نخستین ژن پر نفوذ در سرطان سینه در سال 1994 شناسایی شد که بر روی بازوی بلند کروموزوم 17 قرار دارد.

در سال 1995 دومین مکان ژنی به نام BRCA2 روی کروموزوم شماره 13 شناسایی شد که مسول استعداد ابتلا به سرطان سینه در افراد فاقد جهش در BRCA1 می باشد. این ژن ها جزء ژن های سر کوب گر تومور می باشند و در سلول های طبیعی عملکردشان تامین ثبات و پایداری ماده ژنتیکی (DNA) و کمک به پیشگیری از رشد کنترل نشده سلولی است. جهش این ژن ها منجر به سرطان سینه و تخمدان می گردد و فراوانی این جهش در سرطان سینه خانوادگی تا 25 درصد گزارش شده است.

تست BRCA برای چه افرادی توصیه می شود؟

بر اساس آمار آمریکا سالانه حدود 200 هزار نفر به سرطان سینه مبتلا می شوند که اگر این نرخ مبتلا را به ایران ( با یک پنجم جمعیت آمریکا ) تعمیم دهیم سالانه حدود 40 هزار نفر به سرطان سینه مبتلا می گردند. در نتیجه پیش بینی می شود بین 2 هزار تا 40 هزار نفر سالانه به سرطان سینه خانوادگی ناشی از جهش BRCA1 و BRCA2 مبتلا شوند. زنان سالم خانواده این بیماران، مستعد ناقل بودن برای این جهش ها می باشند. بعلاوه درصد قابل توجهی از مبتلایان به سرطان سینه که ظاهرا از موارد تک گیر محسوب می شوند دارای جهش در این دو ژن می باشند و در برخی از جمعیت ها برای تشخیص فرد بیمار و نیز کمک به یافتن منسوبین در معرض خطر، بررسی این دو ژن می تواند به جمعیت بزرگی از زنان و خانواده شان کمک کند.

چنانچه فرد شرایط و یا سابقه خانوادگی زیر را داشته باشد، تست BRCA انجام می شود:

ابتلا به سرطان سینه در 50 سالگی یا زودتر (قبل از یائسگی).
ابتلای یک نفر به سرطان سینه و سرطان تخمدان.
ابتلای 2 فرد درجه یک به سرطان سینه که یک نفر زیر 50 سال باشد.
ابتلا به سرطان سینه در مردان خویشاوند.
نتیجه مثبت بررسی ژنتیکی BRCA در یکی از خویشاوندان درجه اول یا دوم.
سابقه ابتلا به سرطان تخمدان در خود فرد.
ابتلا به سرطان سینه در 3 نفر از اعضای درجه اول (خواهر ، برادر ، پدر ، مادر و بچه ها) یا دوم خانواده.
ابتلای خویشاوند درجه یک به سرطان سینه دو طرفه.
ابتلای دو نفر یا بیشتر از خویشاوندان درجه یک یا دو به سرطان تخمدان.
تعلق به قوم یهودی اشکنازی (اروپای شرقی) و ابتلا به سرطان سینه و یا یک منسوب نزدیک مبتلا به سرطان سینه.
تعلق داشتن به قوم اشکنازی و سابقه ابتلای شخصی به سرطان تخمدان.

تفسیر آزمایش BRCA:

در خانواده های با پیشینه ابتلا به سرطان پستان یا تخمدان ابتدا بر روی فرد مبتلا به سرطان، آزمایشBRCA انجام می شود. اگر مشخص شد آن فرد ژن جهش یافته BRCA-1 یا BRCA-2 را دارد. سپس می توان دیگر اعضای خانواده را آزمایش کرد تا مشخص شود که آیا آنها هم حامل همان جهش خاص هستند یا خیر. نتیجه مثبت آزمون برای هر یک از اعضای خانواده فرد مبتلا به سرطان حاکی از این است که آن فرد جهش شناخته شده در BRCA-1 یا BRCA-2 را به ارث برده است و خطر ابتلای آن فرد به برخی انواع سرطان افزایش می یابد ولی نتیجه این تست ابتلای قطعی به سرطان یا زمان آنرا مشخص نمی کند. این فرد برای کاهش خطر ابتلا به سرطان می تواند به طور منظم اقدامات پیشگیرانه را انجام دهد. اگر آزمایش عضوی از خانواده برای آن جهش شناخته شده خانوادگی منفی باشد، به احتمال زیاد وی دارای استعداد ارثی ابتلا به سرطان نیست. نتیجه منفی به این معنا نیست که آن فرد به سرطان مبتلا نخواهد شد، بلکه به این معناست که خطر ابتلای وی به سرطان، مشابه مردم عادی است.

ریسک ابتلا به سرطان در ناقلین BRCA:

ریسک کلی ابتلا به سرطان سینه و تخمدان در زنان دارای جهش در ژن های BRCA1 و BRCA2 در رده زایا در مقایسه با بیماران فاقد این جهش ها به میزان چشم گیری افزایش پیدا می کند. وقوع سرطان سینه در جمعیت عادی ، در زنانی که سنشان هفتاد سال یا بیشتر باشد 12 درصد و در زنان دارای جهش در ژن های BRCA1 BRCA2 و60 درصد برآورد شده است. این یافته یک افزایش 5 برابری را نشان می دهد فراوانی سرطان تخمدان در جمعیت عادی 4/1 درصد است و در زنان ناقل جهش در این دو ژن به 15 تا 40 درصد افزایش می یابد. بنابراین مطالعه جهش در ژن های BRCA1 و BRCA2 در زنان مبتلا به سرطان سینه بایستی به صورت غربالگری آبشاری انجام پذیرد و در صورت یافتن جهش در ژن هایBRCA1 و BRCA2، زنان درجه اول خانواده فرد بیمار نیز باید مورد آزمایش قرار بگیرند و در صورت داشتن اقدامات مراقبتی و پیشگیرانه قبل از بروز سرطان درباره آنان اعمال گردد. از جمله این اقدامات، معاینات دوره ای و درمان های دارویی می باشند که مانع از بروز سرطان و یا به تعویق افتادن آن می گردد. این موضوع اهمیت پیشگیری را در زنان دارای سابقه مثبت سرطان خانوادگی نشان می دهد. زیرا نه تنها زنان خویشاوند این بیماران، ریسک بالاتری برای ابتلا به سرطان سینه دارند بلکه بروز در بیماری سنین پایین تر خواهد بود.

یکی از عواملی که باعث بروز سرطان سینه در چند نسل مختلف از زنان یک خانواده می شود وجود ژن معیوب در یک نسل و به ارث رسیدن آن به نسل های بعد می باشد. اگر والدین (پدر یا مادر) دارای ژن معیوب باشند با احتمال 50% در هر حاملگی آنرا به فرزندان خود انتقال می دهند. BRCA-1 و BRCA-2 دو ژن شناخته شده می باشند که نقص در آنها خطر ابتلا به سرطان سینه را افزایش می دهد. از هر 600 نفر، یک نفر حامل یکی از این دو ژن معیوب (آسیب دیده) می باشد.

اگر یک مرد ژن معیوب BRCA-1 را به ارث برده باشد احتمال ابتلای او به سرطان پروستات 6 % می باشد و اگر حامل ژن معیوب BRCA-2باشد با احتمال 15% خطر ابتلا به سرطان پروستات و احتمال 7% خطر ابتلا به سرطان سینه مواجه می شود. لازم به ذکر است که نقص در این ژنها لزوما منجر به بروز سرطان نمی شود.

نحوه انجام آزمایش BRCA-1 ,2:

برای انجام این آزمایش به نمونه خون محیطی فرد مبتلا یا فرد مشکوک به ناقل بودن برای جهش در ژن های BRCA1 و BRCA2 نیاز می باشد. 5 سی سی خون در لوله های EDTA گرفته و به آزمایشگاه ارسال می شود. بدلیل بزرگی ژن و تنوع جهش ها و لزوم بکارگیری روش های مختلف مولکولی از قبیل Sequencing و MLPAبسته به نوع درخواست، یعنی بررسی کامل این دو ژن از نظر جهش و یا صرفا جهش های شایع آنان ، زمان پاسخ گویی متفاوت خواهد بود. متقاضیان این آزمایش قبل و بعد از انجام آزمایش بایستی مورد مشاوره ژنتیک قرار بگیرند تا با جزئیات مفید و مضر تستهای مربوطه آشنا شوند.

سایر جهش های افزایش دهنده ریسک سرطان سینه:

این ژن ها عبارتند از: ATM ,MSH2 ,MLH1 ,P53 ,PTEN ,LUB ,STK11 ,CDH1 ,CHEK2 و اخیرا ژن Abraxas البته فراوانی و نفوذ این جهش ها در بیماران سرطان سینه در مقایسه با جهش ژن ها ی BRCA1 و BRCA2 کمتر است.

اقدامات پیشگیرانه برای سرطان تخمدان و سینه:

جهت پیشگیری و انجام اقدامات به موقع، می توان به صورت منظم آزمایشات غربالگری را تکرار کرد.

ماموگرافی معمول ترین تست غربالگری می باشد که استفاده از آن در افراد مسن تر توصیه می شود.
ام آر آی و سونوگرافی نیز راههای دقیق دیگر تشخیص سرطان سینه می باشند که خطر تشعشعات ماموگرافی را نیز ندارند.
مصرف قرصهای ضد بارداری خوراکی به مدت 2 سال یا بیشتر باعث حفاظت در برابر سرطان تخمدان می شود اما با احتمال پایینی ریسک ابتلا به سرطان سینه را افزایش می دهد.
جراحی به منظور برداشتن سینه یا تخمدان قبل از بروز سرطان احتمال ابتلا به سرطان را تا حد زیادی کاهش می دهد اما به طور کامل خطر ابتلا به آنرا از بین نمی برد.
با انجام آزمایش ژنتیک بر روی نمونه خون می توان مشخص کرد که آیا فردی حامل ژن معیوب BRCA-1 و BRCA-2 می باشد یا خیر. این تست معمولا تنها به افراد و خانواده هایی که بروز سرطان در آنها چشمگیر است پیشنهاد می گردد.