علت شناسی سرطان خون (لوسمى) حاد ميلوئيدى AML

Acute Myeloid Leukemia (AML) Etiology

ريسك فاكتورهاى لوسمى حاد ميلوئيدى AML:

ريسك فاكتور هر آن چيزى است كه احتمال ابتلا به يك بيمارى و از جمله سرطان را بالا مى برد. بعضى از آن ها را، مثل سيگار كشيدن مى توان تغيير داد، اما برخى همچون سن و سال و يا سابقه خانوادگى، غير قابل تغيير مى باشند. داشتن يك و يا چند ريسك فاكتور به معناى ابتلا حتمى به آن بيماری نيست، و هستند كسانى كه بدون داشتن هيچ ريسك فاكتورى، به AML مبتلا شده و در افرادى با چندين ريسك فاكتور نیز، هرگز به اين بيمارى مبتلا نشده اند. تعيين ميزان تاثير يك ريسك فاكتور معين در پديدارى يك سرطان بسيار دشوار است، اما چند ريسك فاكتور شناخته شده براى سرطان "لوسمى حاد ميلوئيدى" به شرح زير مى باشد:

• سيگار كشيدن و خطر AML:

مصرف توتون و مشتقات آن، تنها ريسك فاكتور شناخته شده ابتلا به AML است كه مرتبط با روش زندگى مى باشد. بعضى مى دانند كه دود سيگار موجب سرطان دهان، گلو، حلق، حنجره و ريه مى باشد، اما چون مواد سرطانزا در دود سيگار، با جريان خون به تمامى نقاط بدن مى رسند، همه سلول هاى بدن و از جمله سلول هاى مختلف خون از آن تاثير سوء مى پذيرند.

• مواد شيميايى خاص و خطر AML:

در معرض بعض از مواد شيميايى بودن، ريسك ابتلا به AML را بالا مى برد. مثلاً، قرار گرفتن در معرض"بنزن" به مدت طولانى يك ريسك فاكتور عمده است. اين حلال، در صنايع پلاستيك، پالايشگاه ها، پتروشيمى، صنايع كفش، و صنايع مرتبط با انواع سوخت هاى فسيلى مصرف داشته و در دود خودروها، بعضى چسب ها، مواد شوينده، پاك كننده ها و رنگ ها، نيز وجود دارد. بعضى مطالعات هم در معرض "فرمالدئيد" بالا قرار داشتن در محيط كار را يك ريسك فاكتور شناخته اند، اما همه مطالعات آن را تاييد ننموده اند.

• شيمى درمانى با داروهاى معين و خطر AML:

بيماران سرطانى اى كه با بعضى داروهاى معين شيمى درمانى تحت معالجه بوده اند، احتمال بالای بروز سرطان AML در ايشان وجود دارد. این داروها عمدتا از سه خانواده اند:

‏1-خانواده پلاتین ها (سیسپلاتین، کربوپلاتین)

2-خانواده آلکیلان ها (سیکلوفسفامید، مکلوراتامین، پروکاربازین، کلرامبوسیل، ملفالان، بوسولفان، کارموستین)

3- خانواده مهارکننده توپوایزومراز (دوکسوروبیسین، اپیروبیسین، میتوکسانترون، تنی پوزاید، اتوپوزاید)

این داروها ارتباطاتى با ريسك بالاى پديدارى لوسمى ميلوئيدى حاد، در حدود ٨ سال بعد از شيمى درمانى دارند. اغلب اين بيماران ابتدا، به يك بيمارى به نام "سندرم ميلوديسپلاستيك" دچار شده و بعد از آن مبتلا به AML مى شوند.

داروهاى شيمى درمانى معروف به مهارکننده های توپوایزومراز 2، با لوسمى ميلوئيدى حاد مرتبط هستند (AML، مرتبط با اين داروها در طى دو سه سال پديدار مى شود البته بدون مرحله پیش سرطانی سندرم میلوديسپلاستيك).

(براى آگاهی بيشتر به قسمت سرطان هاى ثانويه در بزرگسالان مراجعه نماييد.)

• مواجهه با اشعه و خطر AML:

ميزان بسيار بالاى تابش اشعه (مثل كسانى كه از انفجار بمب هسته اى و يا حوادث انفجار در راكتورهاى هسته اى، جان به در برده اند)، بر ريسك ابتلا به AML مى افزايد. ژاپنى هايى كه پس از انفجار بمب اتمى در ششم و نهم اگوست ١٩٤٥، در شهرهاى هيروشيما و ناكازاكى، زنده ماندند، اغلب ٦ تا٨ سال بعد به لوسمى ميلوئيدى حاد (آ ام ال AML) مبتلا شدند.

تابش اشعه براى درمان سرطان های ديگر، نيز بر اين ريسك مى افزايد، اما به شدت تابش هاى هسته اى نيست (هرچند بستگى به ميزان و مكان تابش دارد). تابش هاى كم اشعه مثل عكسبردارى با اشعه ايكس و يا سى تى اسكن، با افزايش ريسك بسيار اندكى همراه است. اگر يك جنين در ماه هاى اوليه حاملگى تحت تابش اشعه ايكس قرار بگيرد، احتمال ابتلا به  AML در وى افزايش مى يابد (اما، ميزان اين احتمال مشخص نيست). اغلب پزشكان سعى در تابش هرچه كمتر اشعه به كودكان و زنان آبستن دارند.

(براى آگاهی بيشتر به قسمت اشعه ايكس، اشعه گاما، و سرطان رجوع نماييد.)

• اختلالات خونى مشخص و خطر AML:

به نظر مى رسد كسانى كه مبتلا به اختلال هاى خونى خاصی هستند،  ريسك افزايش يافته بروز لوسمى ميلوئيدى حاد ايشان را تهديد مى كند. اين ها شامل:

‏اختلالات میلوپرولیفراتیو مزمن، مى باشند همانند:

‏پلی سیتمی ورا، ترومبوسیتمی اولیه، میلوفیبروز اولیه

در اين افراد با درمان اين اختلال ها با داروهاى مشخص و يا تابش اشعه، تهديد به لوسمى بسيار بيشتر خواهد بود.

بعضى افراد با سندرم ميلوديسپلاستيك، به آام ال AML مبتلا خواهند شد، اين افراد از شمارش گلبولى پايينى برخوردار بوده و سلول هاى غير طبيعى در خون و مغز استخوان خود دارند. كسانى كه بعد از اين سندروم به AML مبتلا مى شوند، شانس زنده ماندن چندانى ندارند.

• سندرم هاى ژنتيكى و خطر AML:

بعضى سندروم هاى ژنتيكى به ارث رسيده در هنگام تولد (كه باعث تغييرات و جهش در ژن ها مى شوند)، بر ريسك افزايش تهديد ابتلا به لوسمى ميلوئيدى حاد، مى افزايند. مانند:

‏کمخونی فانکونی، کم خونی دیامون بلاکفان، سندرم بلوم، آتاکسی تلانژکتازی، سندرم لیفرامنی، سندرم شواخمن دیاموند، نوتروپنی شدید مادرزادی (سندرم کاستمن)

بعضى مشكلات كروموزومى كه در هنگام تولد وجود داشته باشند با ريسك افزايش يافته AML همراه خواهند بود مثلاً:

سندروم داون: (به دنيا آمدن با يك كروموزوم شماره ٢١ اضافه)

تريزومى ٨: (به دنيا آمدن با يك كروموزوم شماره ٨ اضافه)

• سابقه خانوادگى و خطر AML:

اگر چه اغلب موارد به نظر نمى رسد كه ارتباط ژنتيكى محكمى بين ابتلا به AML و ديگر افراد خانواده وجود داشته باشد، اما داشتن يك والد و يا خواهر و برادر مبتلا، بر ريسك ابتلا به آن خواهد افزود. كسانى كه دوقلوى همسان بوده اند و يكى از آن ها پيش از يك سالگى به AML مبتلا شده، به احتمال قريب به يقين، ديگرى نيز مبتلا خواهد شد.

• سن بالا و خطر AML:

هر چند لوسمى ميلوئيدى حاد در هر سنى پديدار مى شود، اما با بالا رفتن سن هم شيوع آن بيشتر مى گردد.

• جنسيت و خطر AML:

لوسمى ميلوئيدى حاد در مردان و پسر ها بيش از زنان و دخترها پديدار مى شود و دليل آن هنوز مشخص نشده است.

فاكتورهاى خطر اثبات نشده:

زندگى در نزديكى خطوط برق فشار قوى، مكان هاى كار آلوده به دود گازوييل و بنزين و يا مواد شيميايى و حلّال ها و يا در معرض سموم كشاورزى و آفت كش ها قرار داشتن، همگى در اين دسته قرار مى گيرند و تا اينجا چيزى در مورد ارتباط آن ها با "آ ام ال" به نحو قانع كننده اى مشخص نشده است. (تحقيقات ادامه دارد.)

دليل پیدایش لوسمى ميلوئيدى حاد (AML):

برخى افراد مبتلا، از يك يا چند ريسك فاكتور برخوردارند، اما اغلب افراد در گير لوسمى ميلوئدى حاد، هيچ ريسك فاكتورى ندارند. محققين پى برده اند كه تغييرات معينى در "دى ان آ" مى تواند سلول مغز استخوان سالم و طبيعى را تبديل به سلول هاى لوسمى نمايد. سلول هاى طبيعى در انسان بر اساس دستورالعمل و اطلاعات موجود در كروموزوم ها، كه رشته هاى بلندى از "دى ان آ" هستند، عمل مى نمايند، و دى ان آ از ژن هايى ساخته شده است كه عملكرد هاى مختلف سلول هاى متفاوت را كنترل مى نمايند. بعضى ژن ها كه در فرآيند تقسيم و رشد سلول ها تاثير دارند "آنكوژن"، و بعضى ديگر كه در كنترل سرعت رشد و مرگ به موقع سلول ها تاثير گذار هستند، "سركوب گر هاى تومور" نام دارند.

هر زمانى كه سلولى آماده تقسيم شدن به دو سلول مى شود، ابتدا بايد يك كپى جديد از "دى ان آ" موجود در كروموزوم خود تهيه نمايد. اين فرايند گاه دچار اشتباهاتى شده، كه موجب تاثيراتى در ژن ها مى شود. سرطان، به علت همين جهش ها (تغييرات) كه باعث "بيش فعالى" آنكوژن ها و يا عدم فعاليت سركوب گرهاى تومور مى شود، پديدار مى گردد. مثلاً تغيير ژن هايى كه اينجا نام برده شده:

‏FLT3 ،C-KIT ،RAS در پديدارى AML نقش داشته و اين قبيل تغييرات موجب رشد سلولى غير قابل كنترل مى شود.

در بعضى موارد "آ ام ال" در يك يا دو كروموزوم تغييرات بزرگى ديده مى شود، مثل:

• ‏جابجایی (Translocation):

شايع ترين تغيير در چرخه دى ان آ مى باشد كه منجر به لوسمى ميلويئيدى AML مى شود، يعنى قسمتى از يك كروموزوم جدا شده و به كروموزوم ديگرى وصل مى شود. در نقطه جداشدگى، ژن هاى اطراف تحت تاثير قرار مى گيرند مثلاً ژن هايى همانند: ‏RUNX1 , RARa، كه معمولاً كمك مى كنند كه سلول هاى خون بالغ شوند.

• ‏حذف (Deletions):

يعنى از دست رفتن قسمتى از يك كروموزوم، كه مى تواند منجر به آن شود كه يك سلول ژن هاى كنترل كننده سرعت رشد را از دست بدهد.

• ‏وارونگی (Inversions):

زمانى است كه يك قسمت از يك كروموزوم "چرخيده"، و در تركيب "بالعكس" قرار مى گيرد كه مى تواند منجر به از دست رفتن ژن ها بشود، زيرا بعلت به هم خوردن ترتيب ديگر سلول نمى تواند از دستورات آن ها استفاده بنمايد. (مثل خواندن يك كتاب از آخربه اول !)

• ‏Additional duplication:

به معناى وجود يك كروموزوم اضافه يا قسمتى از آن است. اين مى تواند منجر به وجود بيش از نياز تعداد ژن ها در سلول شده، و اگر چند عدد از اين ژن هاى اضافه، آنكوژن باشند، مسئله پیچیده و دشوار خواهد شد. نتيجه تغييرات كروموزومى مختلف، موارد متفاوتى از AML خواهد بود، هرچند بعضى از تغييرات شيوع بيشترى دارند. پزشكان سعى دارند كه دريابند چرا اين تغييرات اتفاق افتاده و چگونه هركدام منجر به لوسمى مى شود. مثلا بعضى تغييرات در لوسمى هايى كه بعد از شيمى درمانى سرطان هاى ديگر ایجاد شده است، شيوع بيشترى دارند.

به نظر مى رسد بعضى تغييرات بيش از بقيه  بر پیش آگهی حيات فرد تاثير دارند. برخی از این تغییرات بر سرعت رشد سلول هاى لوسمى، ويا احتمال پاسخ به شيمى درمانى تاثیر دارند. بعضى از مردم كه به انواع مشخصى از سرطان مبتلا هستند، جهش در دى ان آ را از والدين خود به ارث برده و در نتيجه ريسك ابتلا به سرطان بالايى دارند. اگرچه اين موضوع در بعضى موارد AML ديده مى شود، اما جهش هاى ارثى اغلب عامل اصلى پديدارى آ ام ال نيستند و تغييرات دى ان آ  مرتبط با سرطان لوسمى ميلوئيدى حاد، اغلب در دوران زندگى فرد پيش می آید و اكتسابى هستند (بسيار بيشتر از موارد توارثى پيش از تولد).

درست است كه بعضى از موارد اكتسابى ممكنست دلایل بيرونى، همچون تشعشع و يا مواد شيميايى سرطانزا داشته باشند، اما در اغلب موارد دليل آن ناشناخته است. به نظر مى رسد كه با پا به سن گذاردن ما، تغییرات DNA بيشتر اتفاق مى افتد و همين توضيح مى دهد كه چرا AML در افراد مسن شایعتر است.