اصول ژنتیک سرطان

مقدمه:

ژنتیک شاخه ای از علوم می باشد که چگونگی به ارث رسیدن ویژگی های همچون رنگ چشم از والدین به فرزندان را بررسی می‌کند.

ژنها تکه هایی از DNA در سلولهای ما هستند که به سلولهای ما دستور چگونگی ساخت پروتیین های لازم در بدن را می‌دهد تا سلول بداند چه کار کند و چه زمانی رشد کند و تقسیم شود. DNA طرح ژنتیک هر سلول می‌باشد.

هر DNA ایی ژن های خاص خودش را دارد که دارای کد و دستورات خاص چگونگی ساخت پروتیین ها را دارند که هر پروتئین در بدن عملکرد خودش را دارد. هر سلول انسانی تقریباً ۲۵,۰۰۰ ژن دارد.

بيشتر ژنها در کروموزوم هستند. کروموزوم يک رشته بلند DNA هست که دور يک عدد پروتئين به نام هيستون پيچيده شده است. بيشتر کروموزومها ژنهای متفاوتی دارند. بیشتر سلولهای انسانی ۲۳ جفت کروموزوم دارند، (یک جفت کروموزوم جنسی است که یا XX برای دختران و یا XY برای پسران می‌باشدو ۲۲ جفت کروموزومهای غیر جنسی که به آن اتوزوم گفته می‌شود). کروموزومها از طریق اسپرم و تخمک از والدین به فرزندان انتقال می یابد. یک عدد از هر جفت کروموزوم از مادر و دیگری از پدر به ارث می‌رسد. برای همین است که فرزندان شبیه والدین هستند و احتمال دارد بیماری‌هایی که در خانواده وجود دارد را نیز به ارث ببرند.

سلولها می‌توانند ژنهای خود را با انتخاب استفاده کنند. یعنی می‌توانند هنگامی که به ژن نیاز دارند آن را روشن کنند (فعال کردن ژن) و ما بقی ژنهایی را که نیاز ندارند خاموش کنند. همه سلولهای بدن به جز اسپرم و تخمک ژنهایی یکسان دارند. روشن و خاموش کردن ژنهای خاص سلولها را خاص می‌کند. بعنوان مثال چگونه یک سلول، سلول ماهیچه می‌شود و سلول استخوان نمی‌شود. بعضی ژنها برای ساخت پروتیین هایی که برای کارهای سلولها لازم است همیشه فعال می مانند. بقیه ژنها وقتی کارشان تمام شد غیر فعال می‌شوند و وقتی فعال می‌شوند که به آنها نیاز باشد. 

ژنها بر روی به ارث بردن ویژگیها از والدین به فرزندان تاثیر می گذارند. ویژگیهایی همچون رنگ موها، رنگ چشم‌ها و قد. ژنها همچنین می‌توانند بر روی ایجاد بیماری‌های خاصی همچون سرطان اثر گذار باشند.

ژنهای غالب و ژنهای مغلوب:

بیش‌تر ژنها ۲ کپی دارند، هر کپی از یکی از والدین. برای بعضی ژنها تنها یک کپی برای بروز يك خصوصيت (صفت) خاص يا یک بيماری خاص لازم است كه در ژنتیک به آن trait (صفت) گفته می‌شود. به چنین ژنهایی "غالب" گفته می‌شود. اگر برای ظهور یک ویژگی به هر دو ژن کپی نیاز باشد، به آن ژن "مغلوب" گفته می‌شود. برای مثال، ژن چشم‌های قهوه ای غالب می‌باشد در صورتی که ژن چشمهای آبی مغلوب می‌باشد، پس اگر یک کپی ژن قهوه ای و یک کپی ژن آبی از پدر و مادر به ارث برده شود چشمانی قهوه ای خواهید داشت. تنها در صورتی چشمانی آبی خواهید داشت که هر دو ژن آبی را از والدین به ارث ببرید. این قانون در مورد ژنهای جهش یافته نیز صدق می‌کند. اگر فقط یک ژن جهشی برای بروز بیماری لازم باشد، به آن غالب گفته می‌شود. اگر ۲ ژن لازم باشد به آن مغلوب می گویند. جهش ژنها در قسمت بعد مطرح میگردد. 

ژنهای وابسته به کروموزوم X:

در خصوص ژنهایی که روی کروموزوم X هستند چیزها کمی متفاوت است. در حالت معمول هر یک از ما ۲ کروموزوم جنسی داریم. زنان دو کروموزوم X دارند و مردان یک کروموزوم X و یک کروموزوم Y دارند. کروموزوم Y ژنهای متفاوتی از کروموزوم X دارند، در نتیجه مردها فقط یک کپی از ژنهای کروموزوم X را دارند. بعضی شرایط و بیماری‌ها به خاطر ژنهای روی کروموزوم X به وجود می آید. برای بعضی از شرایط مانند کور رنگی، خانم‌ها باید هر دو کپی ژن کور رنگی را داشته باشند (روی هر دو  کروموزوم X). برای یک مرد، فقط یک ژن روی X کروموزوم برای کور رنگی کافی است. به این بیماری‌ها  وابسته به کروموزوم X گفته می‌شود که در مردها رایج‌ تر است. 

تغییر و تنوع ژنها:

• جهش ژنها:

جهش‌ها تغییرات غیر طبیعی در DNA ژنها است. که نقش مهمی در ایجاد سرطان دارند. به آجر (واحد)های سازنده DNA پایه (base) گفته می‌شود. توالی و ترتیب پایه ها ژنهای متفاوت با عملکرد متفاوت را تشکیل می‌دهد. جهش‌ها باعث تفاوت در توالی پایه ها می‌شود. تفاوت تنها یک پایه بین هزاران پایه می‌تواند تاثیر بزرگی داشته باشد.

دلیل شروع بیش‌تر سرطانها جهش‌هایی است که در طول زندگی حاصل می‌شود. اما تنها ۵‎-۱۰‎٪ همه سرطانها با جهش های ارثی ارتباط قوی دارند.‌ بعضی مواقع این تغییرات ناشی از عوامل خارجی مانند قرار گرفتن در معرض آفتاب و مصرف دخانیات است. بعضی جهش‌ها به طور اتفاقی و بدون دلیل خاصی درون سلولها اتفاق می افتد.

یک جهش می‌تواند اثر بزرگی روی یک سلول بگذارد. بعضی جهش‌ها باعث می‌شوند یک پروتیین بیش ازحد ساخته شود یا اصلا ساخته نشود و بعضی باعث می‌شوند پروتیین دیگری ساخته شود که عملکرد آن متفاوت باشد یا اصلاً عملکردی نداشته باشد. جهش‌ها با تاثیر بر ساخت پروتئین ها می توانند باعث رشد و تقسیم سلولها می‌شود. بعضی جهش‌ها باعث می‌شوند که سلولها بیش از حد تقسیم شوند و این باعث سرطان می‌شود. برخی جهش‌ها اثر زیادی ندارد، ولی برخی باعث بروز بیماری می‌شوند. بعنوان مثال، جهشی خاص در ژن هموگلوبین باعث بروز بیماری "کم خونی سلول داسی شکل" می‌شود.

به خاطر بعضی جهش‌ها بسیاری از سلولها سرطانی می‌شوند. معمولاً قبل از اینکه یک سلول سرطانی شود، جهش‌های زیادی لازم است. جهش‌ها ژنهای متفاوتی را تحت تاثیر قرار می‌دهد که بر رشد و تقسیم سلولها اثر می گذارند. بعضی از این ژنها ژن "سرکوبگر تومور" هستند. جهش‌ها می‌توانند بعضی ژنهای عادی را سرطانی می‌کنند که به آنها "آنکوژن" گفته می‌شود. (آنکوژن و ژن سرکوبگر تومور در قسمتهای بعد مطرح میگردد.)

ما از بیشتر ژنها دو کپی داریم، در هر جفت کروموزوم یک عدد. برای اینکه یک ژن از کار بیفتد و احتمال سرطانی شدن آن وجود داشته باشد، باید هر دو کپی با جهش از کار بیفتد. این به این معنا است که دو جهش لازم است تا یک ژن کاملاً از کار بیفتد. 

• انواع جهش‌ های ژنی:

جهش‌ها به دو دسته تقسیم می‌شوند: ارثی و اکتسابی

جهش‌های اکتسابی، فقط روی سلولی که در آن اتفاق می افتد، تاثیر می گذارد و روی همه سلولها تاثیر ندارد. در نتیجه فقط سلولهای سرطانی جهش دارند و سلولهای نرمال جهش ندارند. در نتیجه به فرزندان به ارث نمی رسد. به این ترتیب با جهش‌های ارثی که در همه سلولها حتی سلولهای غیر سرطانی وجود دارد متفاوت است.

جهش ارثی در اسپرم و تخم باعث به وجود آمدن فرزند بیمار می‌شود. بعد از بارور شدن تخمک با اسپرم یک سلول به نام زیگوت (تخم) به وجود می اید که تقسیم می شود و جنین و در نهایت بچه را به وجود می آورد. از آنجا که همگی سلولها در بدن از آن تک سلول به وجود می آیند جهش‌های موروثی در همگی سلولها وجود دارد و در اسپرم و تخمک نیز وجود دارد و به بقیه نسلها انتقال می یابد. به این گونه جهش‌های سلولهای زایا (ژرم) و یا موروثی می‌گویند زیرا سلولهایی که به اسپرم و تخم تبدیل می‌شود سلولهای زایا (ژرم) نام دارند. جهش‌های ارثی بر بروز تعداد کمی از سرطانها، تاثیر مستقیم دارند.

جهش اکتسابی در زیگوت موجود نمی باشد و بعدها در زندگی به وجود می آید. در یک سلول ایجاد می‌شود و بعد در سلولهایی که از سلول مادر به وجود می آیند دیده می شود. این گونه جهش در تخمک یا اسپرمی که جنین را به وجود می آورد وجود ندارد، و به نسلهای بعد انتقال نمی یابد. جهش‌های اکتسابی متداول تر از جهش‌های ارثی هستند و بیش‌تر سرطانها نتیجه این جهش‌ها می‌باشند که به آنها اسپورادیک یا جسمی (سوماتیک) نیز گفته می‌شود.

• جهش‌ها و سرطان:

متخصصان به این نتیجه رسیده‌اند که برای سرطانی شدن یک سلول به بیش از یک جهش نیاز است. ولی اگر کسی یک جهش موروثی داشته باشد یک ژن ناسالم دارد. در نتیجه آسان‌تر و سریعتر جهش‌های دیگر را به دست می آورد و سلولهای آن فرد سرطانی می شوند. به همین دلیل است که در زندگی، نوع موروثی یک سرطان زودتر از نوع اکتسابی همان سرطان بروز می کند.

حتی اگر انسان با ژنهای سالم به دنیا آید، در طول زندگی جهش‌های فراوانی را بدست می‌آورد. این جهش‌های اکتسابی عامل اغلب سرطان ها می‌باشد. بعضی جهش‌های اکتسابی به خاطر قرار گرفتن در معرض فاکتورهای موجود در محیط به وجود می آید، مانند دود سیگار، امواج، هورمونها و غذاهای مختلف. بعضی جهش‌ها بدون هیچ دلیل خاصی به وجود می آیند و به طور ناگهانی در سلولهای در حال تقسیم به وجود می آیند. هرگاه سلولی تقسیم می‌شود و دو سلول به وجود می آید، باید تمام DNA خود را کپی کند و در هنگام کپی کردن بعضی اشتباهات پیش می آید و باعث جهش می شود. هرگاه یک سلول تقسیم می‌شود، احتمال جهش‌ها بیش‌تر می شود. در نتیجه هر چه سن بیش‌تر می‌شود سلول تقسیمات بیشتری را پشت سر می گذارد، تعداد جهش‌ها بیش‌تر می‌شود و احتمال سرطان افزایش می یابد.

مسئله مهم آن است که جهش‌ها در تمام طول زندگی در سلولها به وجود می آید. بیش‌تر مواقع سلولها آن را تشخیص می‌دهند و ترمیم می‌کنند. اگر ترمیم نشود به سلول سیگنال داده می شود که سلول باید از طریق آپوپتوز بمیرد. ولی اگر ترمیم نشود و سلول نمیرد احتمال سرطان افزایش می یابد. اگر جهش‌ها در ژنهای موثر در تقسیم سلولها و یا در ژنهای عامل مرگ سلول، رخ دهد، احتمال بروز سرطان بیشتر می شود.

بعضی افراد به خاطر جهش‌هایی که در بعضی ژنها دارند بیشتر در معرض سرطان هستند. 

• سطح نفوذ ژنها:

واژه میزان نفوذ برای ژنهای غالب و جهش‌ها، نشان دهنده آن است که از افرادی که آن جهش را دارند چند نفر بیمار می‌شوند. اگر همه افرادی که جهش را دارند بیمار شوند به آن "نفوذ کامل" می‌گویند و اگر همه مریض نشوند به آن "نفوذ ناقص" گفته می‌شود. در کل جهش‌های موروثی که باعث سرطان می‌شوند، نفوذ ناقص دارند وبه معنای آن است که همه افراد با آن جهش سرطان نمی گیرند. دلیل آن این است که فردی که جهش را در یک کپی دارد باید کپی دیگر را دریافت کند تا آن ژن دیگر کار نکند و سرطان ایجاد شود. و از آن جاییکه همه افراد نقص کپی دوم را کسب نمی کنند همه سرطان نمی گیرند. یک دلیل دیگر نفوذ ناقص آن است که حتی اگر جهش وجود داشته باشد و یک ژن عملکرد خود را از دست دهد، عوامل دیگری برای شروع سرطان لازم است. 

• سطح بالا و پایین نفوذ ژنها:

جهش‌های ژن می‌تواند تغییرات زیادی در عملکرد ژن به وجود آورد. حتی می‌تواند باعث شود که کپی ژن کاملاً از کار بیفتد. وقتی یک جهش موروثی اثر بزرگی روی عملکرد ژن دارد و باعث بیماری در بیشتر افراد می شود، به آن نفوذ سطح بالا گفته می‌شود.

سطح بالا نفوذ ژنهای مربوط به سرطان می‌تواند باعث شود تعداد زیادی از افراد خانواده در معرض سرطان قرار گیرند (سندرم سرطان خانوادگی). اینها عامل تعداد کمی از سرطانهای خانوادگی هستند. بعنوان مثال فقط ۱/۵ از سرطان های سینه خانوادگی، در اثر نفوذ سطح بالا در ژنهایی مانند BRCA1 و BRCA2 دیده می‌شود.

بعضی جهش‌های موروثی، روی عملکرد ژن تاثیری ندارد و مشکلی ایجاد نمیکند. این نفوذ سطح پایین شناخته می‌شود. نفوذ سطح پایین می‌تواند با اثرگذاری بر سطح هورمونها، متابولیسم و یا عوامل دیگر موثر بر سرطان، ریسک سرطان را تحت تاثیر قرار دهد. نفوذ سطح پایین انواع مختلف ژنها عامل اغلب سرطانهای خانوادگی هستند. 

• تنوع ژنها:

افراد ژنهای مختلفی دارند که دارای جهش نیستند. این تفاوت‌ ژنها را تنوع می نامند. این تنوع‌ها موروثی است و در همه‌ سلولها وجود دارد. رایج‌ ترین تنوع ها تفاوت در ژن پایه است. این بعنوان پلی مورفیسم تک نوکلئوتید شناخته می‌شود و به آن SNP گفته می‌شود. در DNA هر انسان میلیونها SNP وجود دارد.

انواع دیگر تنوع کمتر دیده می‌شود. در بسیاری از ژنها توالی های تکراری زیاد دیده می‌شود. بعضی تنوع‌ها در اثر تفاوت در این تکرارها به وجود می آید.

بعضی تنوع‌ها یا اثر خاصی روی عملکرد ژن ندارند یا اثر نامحسوسی روی عملکرد ژنها دارد و آنها را کمی فعالتر یا خاموش‌تر می‌کند. این گونه تغییرات به طور مستقیم سرطان ایجاد نمیکند، ولی با اثرگذاری روی مواردی همچون سطح هورمون و متابولیسم امکان بروز سرطان را بیشتر می‌کند. بعضی تنوع‌ها سطح هورمونهای استروژن و پروژسترون را تغییر می‌دهد که احتمال و ریسک سرطان سینه و اندومتر (رحم) را افزایش می‌دهد. انواع دیگر باعث اختلال در تجزیه مواد مضر سیگار می‌شود که احتمال سرطان ریه و دیگر سرطانها را افزایش می‌دهد.

تنوع ژنها می‌توانند در بیماری‌هایی (دیابت و چاقی) که ریسک سرطان را افزایش می‌دهند نقش ایفا کنند.

تنوع و نفوذ سطح پایین می‌توانند شبیه هم باشند. تفاوت اصلی آنها در آن است که چقدر دیده می‌شوند. جهش‌ها کمتر از تنوع در ژنها دیده می‌شوند. اگر به تعداد تنوع‌ها اضافه شود، اثر آنها نیز افزایش می‌ یابد. بر اساس تحقیقات تنوع‌ها می‌توانند بر ریسک سرطان اثر داشته باشند و به همراه نفوذپذیری سطح پایین می‌توانند اثر زیادی روی ریسک سرطان خانوادگی داشته باشند. 

انواع تغییر ساختار و عملکرد ژنها:

با اینکه همه سلولهای بدن ژنها و DNA یکسان دارند، ژنهای گوناگونی در بعضی سلولها فعال هستند. حتی در یک سلول بعضی ژنها در زمان مشخصی فعال و در زمان دیگر غیر فعال هستند. فعال و غیر فعال شدن ژنها بر اساس جهش DNA نیست بلکه ناشی از تغییرات اپی ژنتیک است. 

• متیلاسیون DNA:

در این تغییر اپی ژنتیک، یک مولکول متیل به یک پایه خاص اضافه می‌شود. این ساختار DNA را تغییر می‌دهد، ژن را خاموش می‌کند و باعث می‌شود DNA نتواند پروتیین بسازد (به روند پروتیین سازی رونویسی گفته می‌شود). در بعضی افراد یک کپی جهش دارد و کپی دیگر از طریق متیلاسیون DNA غیر فعال می‌شود. 

• تغییر در هیستونها:

کروموزوم از DNA پیچیده شده در اطراف هیستون ساخته شده‌اند. پروتیین های هیستون را می‌توان با اضافه و کم کردن گروه استیل تغییر داد. اضافه کردن گروه استیل می‌توانند قسمت خاصی از ژنها را فعال کند و کم کردن گروه استیل می‌تواند قسمتی از ژنها را غیر فعال کند. متیلاسیون می‌تواند قسمتهایی از کروموزوم را فعال و غیر فعال کند. پروتیین های هیستون را می‌توان با اضافه و کم کردن گروه‌های متیل تغییر داد. تغییرات در سطح هیستون، از عوامل به وجود آورنده سرطان به حساب نمی آید. داروهایی که باعث تغییر در سطح هیستون می‌شود را می‌توان برای کنترل سرطان استفاده کرد و باعث کنترل سطح رشد و تقسیم سلولها شد. 

• تداخل RNA:

RNA (ریبونوکلیک اسید) در سلولها در مرحله تبدیل کد ژنها به پروتیین بسیار مهم هستند. بعضی RNA های کوچک می‌توانند با وصل شدن به RNA های دیگر یا اثر گذرای روی هیستون یا DNA سطح بیان یک ژن را تغییر دهند. بعضی داروهای در حال ساخت می توانند از طریق تداخل RNA سطح غیر طبیعی ژنها در سلولهای سرطانی را تغییر دهند.